PREECLAMPSIA, IL RUOLO DEL MICROBIOTA

La preeclampsia è una malattia metabolica caratterizzata da ipertensione arteriosa e proteinuria. È piuttosto comune (si stima che colpisca il 2-8% delle gestanti) e potenzialmente grave, rappresentando una delle principali cause di morbilità e mortalità materna e perinatale: può infatti compromettere la crescita del feto, e porta con sé un elevato rischio di rottura placentare e parto pretermine.

L’eziologia della preeclampsia è ancora in buona parte sconosciuta, e ad oggi non è possibile prevedere la sua insorgenza prima del terzo trimestre di gravidanza. Purtroppo mancano anche trattamenti efficaci, e l’unica reale cura rimane il parto.

Considerando il ruolo ormai ben stabilito della disbiosi intestinale come fattore di rischio per altre malattie metaboliche, come l’obesità e il diabete di tipo 2, uno studio recente [1] si è concentrato sull’importanza del microbiota intestinale nella patogenesi della preeclampsia. Lo studio propone e indaga l’esistenza di un “asse intestino-placenta” come nuovo approccio per comprendere la preeclampsia. Vediamo i dettagli.

Microbiota intestinale e preeclampsia

Lo studio si è svolto in due parti. La prima parte osservazionale ha analizzato il microbiota fecale di 67 pazienti affette da preeclampsia, confrontandolo con quello di 85 gestanti normotese, tutte alla ventesima settimana di gravidanza. I risultati hanno messo in luce una netta differenza tra i due gruppi. In particolare le pazienti con preeclampsia mostravano chiari segni di disbiosi intestinale:

• diversità batterica ridotta

• arricchimento di vie metaboliche correlate all’infiammazione, come la biosintesi di lipopolisaccaride e altre tossine batteriche

• livelli significativamente più alti di patogeni opportunisti, in particolare Fusobacterium e Veillonella

• livelli significativamente inferiori di batteri benefici, in particolare Faecalibacterium e Akkermansia.

L’abbondanza di questi batteri distintivi era correlata (positivamente nel caso di Fusobacterium e Veillonella, negativamente per Faecalibacterium e Akkermansia) con la pressione sanguigna e la maggior parte degli altri parametri clinici della preeclampsia.

La seconda parte dello studio, di tipo sperimentale, era volta ad accertare la relazione causale tra disbiosi intestinale e preeclampsia. È stato utilizzato un modello murino trattato con antibiotici e quindi sottoposto a trapianto di microbiota fecale da pazienti con preeclampsia o da controlli normotese.

I topi che hanno ricevuto il microbiota da pazienti con preeclampsia hanno sviluppato le caratteristiche salienti della patologia: una pressione sanguigna significativamente più alta, un minor peso fetale e placentare, disfunzioni della placenta, e hanno dato alla luce un numero inferiore di cuccioli vivi.

Lo studio ha infine indagato i meccanismi attraverso cui la disbiosi intestinale può contribuire allo sviluppo di preeclampsia. Nei topi che hanno ricevuto il trapianto fecale da pazienti con preeclampsia sono stati riscontrati:

• Uno squilibrio immunitario con riduzione dei linfociti T regolatori e aumento dei linfociti Th17. Le cellule Treg e Th17 sono note per il loro ruolo centrale nella patogenesi della preeclampsia.

• Livelli significativamente più alti di citochine infiammatorie.

• Disfunzione della barriera intestinale.

• Presenza di batteri (tra cui Fusobacterium) e di infiammazione a livello della placenta.

Sulla base di questi dati, il meccanismo proposto per la patogenesi della preeclampsia è un “asse intestino-placenta” in cui la disbiosi intestinale determina un aumento della permeabilità intestinale, e di conseguenza dell’infiammazione sistemica da un lato e della traslocazione batterica dall’altro. I batteri patogeni (es. Fusobacterium) possono passare dall’intestino alla cavità intrauterina e alla placenta, dove promuovono uno stato infiammatorio e una placentazione anomala. Infiammazione sistemica e locale agiscono di concerto contribuendo allo sviluppo della patologia.

Microbiota vaginale e preeclampsia

Un’altra linea di ricerca molto attiva è quella che esamina l’influenza del microbiota vaginale sulle patologie ginecologiche, anche di natura non infettiva (vedi questo ciclo di articoli). In questo contesto, due studi recenti hanno indagato il ruolo del microbiota vaginale nello sviluppo della preeclampsia.

Il primo studio [2] si è concentrato sulla preeclampsia grave in un gruppo di donne taiwanesi, riscontrando una maggiore abbondanza di Prevotella bivia nel loro microbiota vaginale. Prevotella bivia è un anaerobio Gram-negativo già associato a malattia infiammatoria pelvica e vaginosi batterica.

Ancora più interessanti i risultati del secondo studio [3], che ha esplorato il microbiota vaginale prima della gravidanza e la sua correlazione con il rischio di sviluppare preeclampsia, in un contesto di fecondazione assistita. Questo è il primo studio a valutare prospetticamente le associazioni tra microbioma vaginale pre-gestazionale e disordini ipertensivi della gravidanza, e ha messo in luce significative differenze nella struttura delle comunità batterica vaginali tra donne che avrebbero sviluppato preeclampsia e donne che sarebbero andate incontro a una gravidanza normale.

In particolare è emerso che:

• le pazienti con successiva preeclampsia avevano un’abbondanza significativamente più alta di Gardnerella vaginalis e significativamente più bassa di Lactobacillus crispatus

• il vaginotipo dominato da crispatus era associato a un rischio più che dimezzato di sviluppare preeclampsia.

Lactobacillus crispatus protegge da preeclampsia

Nel discutere i meccanismi attraverso cui un microbiota vaginale ricco di L. crispatus può proteggere dallo sviluppo di preeclampsia, gli autori sottolineano che questo batterio è noto per favorire l’impianto del trofoblasto (gruppo di cellule da cui originerà la placenta) nell’endometrio. Lo fa aumentando l’espressione delle metalloproteasi della matrice (MMP), una famiglia di enzimi cruciali appunto per una corretta placentazione.

Nella preeclampsia le MMP sono sotto-regolate, il che comporta un impianto placentare difettoso che a sua volta può innescare ischemia placentare, una condizione in cui la placenta non riceve un sufficiente apporto di sangue e ossigeno. L’ischemia placentare è un fattore che contribuisce significativamente alla patogenesi della preeclampsia.

Si ipotizza quindi che L. crispatus svolga nei confronti della preeclampsia un ruolo protettivo molto specifico, provvedendo a che i primissimi stadi di impianto e sviluppo della placenta procedano in modo corretto. A questo si aggiunge un’azione più generale di contrasto dell’infiammazione e della disbiosi vaginale.

Il quadro generale

Riassumendo, gli studi sottolineano l’importante ruolo che il microbiota, sia intestinale che vaginale, gioca nel favorire o viceversa contrastare la preeclampsia. Trasferimento di batteri verso la placenta, infiammazione locale e sistemica, impianto del trofoblasto sono tutti meccanismi regolati dal microbiota che possono influenzare lo sviluppo di questa patologia. Lactobacillus crispatus, già noto per salvaguardare la gestante dal parto pretermine e dalle complicanze di un’eventuale rottura prematura delle membrane, emerge come la specie vaginale maggiormente protettiva nei confronti anche della preeclampsia.